Neutrophilen-K.o. als Krebsstrategie

Die gezielte Blockade des STAT3- Signalwegs in neutrophilen Granulozyten könnte ein wirksames Instrument zur Bekämpfung von Tumoren sein. Das berichtet die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Jadwiga Jablonska von der Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde. Seit der Entdeckung von N2-Neutrophilen als Tumortreiber (2002) haben sich die Leukozyten des angeborenen Immunsystem immer mehr als negativer Prognosefaktor bei der Tumorprogression erwiesen. Therapeutische Erfolge blieben dagegen übersichtlich. Das könnte sich durch die Arbeit der Postdoktorandin Dr. Irem Ozel und Kollegen in den nächsten Jahren ändern.

Durch ortsspezifische Deletion von STAT3 mittels Cre-LoxP-vermittelter Genexzision in Ly6GcreStat3fl/fl-Mäusen gelang den Medizinern eine deutlichen Hemmung des Tumorwachstums sowie der Metastasierung. Aus den Mäusen isolierte Neutrophile zeigten ein stark antitumorales Verhalten, also den N1-Phänotyp, bei dem MHCII, CD80/86 und ICAM-1 überexprimiert werden.

Zudem ergab die Ermittlung des Immunprofils der Tumoren und der Wächterlymphknoten der Mäuse, die die Metastasierung anzeigen, eine signifikante Anreicherung von CD8⁺-T-Zellen (granzymeB-high, perforin-high und IFN-γ-high) mit ausgeprägter zytotoxischer Aktivität.

Um diese Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen, hemmte die Essener Gruppe die STAT3-Signalübertragung in Neutrophilen von Krebspatienten mit Hilfe des präklinisch an der Ohio State University entwickelten Curcumin-Derivates LLL12. Zudem zeigten sie eine Wirkung in tumorstämmigen Explantaten.

 LLL12 wirkt, indem es die Phosphorylierung von STAT3 an der Tyrosin-705-Stelle blockiert. Dies verhindert die Aktivierung von STAT3 und seine anschließende Translokation in den Zellkern, wo es die Expression von Genen reguliert, die für das Zellwachstum und -überleben von Mammakarzinomen und beim Medulloblastom  verantwortlich sind.

Tests im Mausmodell mit einer myeloidzellselektiven STAT3-Antisense-Oligonukleotid-Therapie (CpG-STAT3ASO) verliefen ebenfalls positiv.